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解析肽类药物实现口服突破的研发历程。

在2型糖尿病（T2DM）治疗领域，胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）已展现卓越的治疗潜力。临床研究证实，这类药物不仅能有效控制T2DM患者，对合并心血管疾病的患者同样具有显著获益[1]，为代谢性疾病治疗开辟了新路径。尤其值得关注的是，GLP-1RA实现了口服制剂的重大突破——全球首个且目前唯一的口服 GLP-1RA 成功上市并应用于临床，这一创新突破了肽类药物依赖注射给药的局限性，为临床治疗模式变革带来全新可能。

从分子结构到作用机制，从剂型创新到临床应用，GLP-1RA的发展历程充满挑战与突破：口服肽类药物如何突破胃肠道降解与吸收屏障，实现稳定递送？其作用靶点又如何从单一降糖，拓展至多器官保护的系统性调控？这些问题不仅关乎药物研发的技术攻坚，更标志着代谢性疾病治疗理念的革新。

中国医学科学院北京协和医学院药物研究所吕晓希教授将通过《晓希说“肽”》系列内容，为大家详细解读口服GLP-1RA的研发历史、探索历程。本期，吕晓希教授将从头雁分子出发，解析肽类药物如何实现口服突破。

GLP-1RA：从“头雁分子”到明星药物的进阶之路

人体存在诸多“头雁分子”，如同雁群中的头雁引领飞行方向，这些分子调控着机体的主动健康，作用范围涵盖单一脏器、系统乃至全身。借助人工智能和大数据模型分析临床用药数据，发现胰高糖素样肽-1（GLP-1）堪称“头雁分子”的典型代表。在血糖升高时，人体释放的GLP-1被激活，通过激活细胞内环磷酸腺苷，触发机体代谢性保护机制。这种保护不仅局限于血糖调节，在体重管理、炎症控制、血脂改善等方面均有成效，更将获益延伸至和肾脏等重要器官，为糖尿病及共病患者带来新希望。

在GLP-1RA的研发历程中，多项成果荣获重量级奖项。其早期研发成果获得医学领域的“风向标”拉斯克奖，而司美格鲁肽口服制剂的研发更是斩获制药学界的“诺贝尔奖” ——盖伦奖[2,3]。

吕晓希教授指出，目前，GLP-1RA药物种类丰富，包括最早上市的外源性艾塞那肽、利司那肽，首款长效药物利拉鲁肽，以及司美格鲁肽注射液和口服制剂、度拉糖肽等。虽然不同药物的临床研究难以直接横向对比，但通过基础医学研究和药学评价可知，具有高同源性的GLP-1RA在靶器官保护方面表现出色，利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽等长效高同源性药物尤为突出。其中，司美格鲁肽在降糖、减重及血糖平稳控制方面优势显著。此外，其周制剂剂型极大提升了用药便捷性。然而，部分患者对注射给药存在抵触，因此口服GLP-1RA的研发意义重大。

司美格鲁肽的结构巧妙，通过改变8号氨基酸位点，避免被DPP-4酶切割；在26号位点连接脂肪酸侧链，使其与白蛋白可逆结合，减少酶攻击和肾脏排泄，实现一周一次给药。即便如此，司美格鲁肽仍存在血药浓度波动问题，吕晓希教授讲道，口服制剂则有望进一步改善这一状况。

口服肽类药物研发：三重屏障筑高墙，三大策略破困局

吕晓希教授分享道，肽类药物制成口服制剂困难重重。小分子化学药物耐酸性强，可抵御胃酸降解，而肽类药物口服需克服诸多障碍。人体消化道对蛋白类物质的消化吸收机制，是肽类药物口服的生理瓶颈。药物经消化道给药后，胃部有黏液层保护胃壁，避免受到胃酸的刺激，同时胃酸的分泌也极大程度地活化了胃蛋白酶的生物学功能。这种酸性环境会使得肽类物质和蛋白类的物质结构发生变化；进入十二指肠后，胰蛋白酶、氨基肽酶等多种酶的攻击，进一步导致药物降解[4]。因此，绝大多数蛋白类药物采用注射给药，实现口服极为困难。

吕晓希教授进一步讲道，为解决肽类药物口服难题，目前探索出三种策略：一是改变药物理化性质，通过化学修饰如脂质化、阳离子化等，增强药物稳定性；二是对药物进行修饰、包裹等，通过一些制剂技术或者是递送技术保护肽类药物，避免被酶和酸攻击，如脂质体、乳糜微粒等包裹药物，提供保护；三是改变胃肠道环境，例如使用促渗透剂、蛋白酶抑制剂等[5]。对口服肽类药物进行盘点发现，全球17种口服肽类药物中，多数在胃肠道内起效，仅有7种可进入血液循环，且多为小分子，司美格鲁肽是唯一通过改变环境，进入血液循环，并通过口服吸收的活性多肽类药物。

肽类药物口服递送：突破瓶颈的探索与现实困境

在肽类药物口服制剂研发中，现有策略的临床转化成效有限。多数成功口服吸收的经典肽类药物分子量低于1kD，而以司美格鲁肽（分子量近4kD）为代表的活性肽类，已远超消化道对肽类物质的吸收阈值。因此，通过改变GLP-1RA等大分子肽类的结构或分子量，实现胃肠道靶向递送几乎难以达成，胰岛素等更大分子的肽类药物同样面临吸收障碍[6]，研发方向聚焦于改变胃肠道环境或创新递送技术。

尽管自导向装置、微针贴剂等新型递送技术在实验室及工业领域已展现出胃部靶向递送的潜力，但这些给药装置存在体内排出机制不明确、患者依从性差等问题，导致至今尚无基于此类技术的口服GLP-1RA及口服胰岛素药物获批上市，成为制约肽类药物口服化进程的关键瓶颈。

结语

口服肽类药物的研发面临诸多挑战。人体消化道的强酸环境、蛋白酶攻击及黏膜屏障，构成了生理瓶颈，多数肽类药物因无法突破这三重阻碍而依赖注射给药。尽管学界探索出化学修饰、载体包裹、环境调控三大策略，但临床转化成效有限——全球仅7种口服肽类药物可进入血液循环，且多为小分子，而司美格鲁肽是其中唯一通过改变胃肠道环境实现口服吸收的肽类药物。

从理论突破到技术落地，GLP-1RA 的口服突破是类药物研发史上的重要里程碑。这一成果不仅为代谢性疾病治疗提供了新的解决方案，更为后续药物研发指明了方向。未来，唯有持续攻克递送技术难题，在安全性与有效性之间找到最佳平衡点，才能推动肽类药物研发迈向新的高度，为代谢性疾病患者带来更便捷、高效的治疗新选择。

叮咚：下一期《晓希说“肽”》，吕晓希教授将解析N-[8-（2-羟基苯甲酰基）-氨基]辛酸钠（SNAC）如何破解肽类药物递送难题，敬请期待！

专家简介

吕晓希 教授

中国医学科学院

北京协和医学院药物研究所分子免疫药理课题组副研究员

天然药物活性物质与功能国家重点实验室成员

从事非感染型慢性炎性疾病发病机制研究及创新多肽药物研发

负责多个国家自然科学基金项目及省部级基金项目

承担多个国家级新药研发项目

ImmunityNat CommunCancer CellAutophagyAPSBSTTT等杂志发表SCI论文三十余篇，申请国家专利10项

研究工作获得中华医学会科技奖三等奖、教育部自然科学奖二等奖、北京市科学技术奖三等奖

参考文献：

[1]崔佳乐，等. 医学综述, 2021, 27(4): 6.

[2]https://www.galienfoundation.org/laureates-worldwide

[3]https://www.galienfoundation.org/prize-history

[4]Zhu Q, et al. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2416-2448.

[5]Chen G, et al. Theranostics. 2022 Jan 1;12(3):1419-1439.

[6] Zhu Q, et al. Acta Pharm Sin B. 2021 Aug;11(8):2416-2448.

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